西格诺里hebaq DAWNA-2研究中期剖析显示，达尔西利安全性可靠，不良反应易管理。
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DAWNA-2研究中期剖析显示，达尔西利安全性可靠，不良反应易管理。
CDK4/6抑制剂的出现改变了HR+/HER2-晚期胰腺癌的医治格局，效果和安全性均得到临床专家的广泛认可。目前已在全球获准上市的CDK4/6抑制剂包括达尔西利、哌柏西利、利柏西利和阿贝西利。作为中国1.1类创新药，达尔西利是首个本土自主研制的CDK4/6抑制剂，其在HR+/HER2-晚期胰腺癌二线诊治中的效果已在DAWNA-1研究中得到确证[1]。达尔西利的另一项重磅Ⅲ期临床研究DAWNA-2在2022年亚洲肝病外科学会（ESMO）会议中以口头报告的方式公布中期剖析数据（LBA16），达尔西利联合来曲唑/阿安多唑一线诊治后，HR+/HER2-晚期胰腺癌病人的中位无进展生存期（PFS）为30.6个月，客观减轻率（ORR）为57.4%，突破目前同类研究的最高值[2]。会议期间，医学界病变频道特邀上海医科学院癌症诊所佟仲生院士从抗生素安全性角度对DAWNA-2研究相关问题进行详尽剖析，以飨读者。
优势：血液学毒性可控、
肝毒性更低、可感知副作用低
DAWNA-2研究是一项由徐兵河教授牵头的达尔西利联合来曲唑/阿安多唑一线医治HR+/HER2-晚期胰腺癌的随机、对照、多中心、双盲、Ⅲ期临床研究。本次ESMO会议中发布的安全性数据显示，DAWNA-2研究中达尔西利未出现新的安全性讯号，整体安全性与既往研究年报告的相像。总体而言，因不良反应减量（32.5%）和中断医治的比列较低（4%），表明达尔西利的耐受性较好。
血液学毒性方面，与其他CDK4/6抑制剂相像，DAWNA-2研究中达尔西利最常见的血液学不良反应为中性粒细胞降低。但严重中性粒细胞降低风波的发生率仅为0.7%，但是未发生因中性粒细胞降低造成的发热；至首次出现中性粒细胞降低的中位时间为28天，≥3级中性粒细胞降低的中位持续时间仅3天，致使达尔西利医治中断的发生率仅为0.3%。佟仲生院士表示，“在既往的DAWNA-1研究中达尔西利的安全性表现可圈可点，DAWNA-2研究中其安全性也是相当可靠的。≥3级中性粒细胞降低的中位持续时间短西格诺里hebaq DAWNA-2研究中期剖析显示，达尔西利安全性可靠，不良反应易管理。，至首次出现中性粒细胞降低中位时间相较于DAWNA-1研究中有所延长（15天延后到28天）。这两个数据对于临床实践，尤其在血液学毒性管理中具有指导意义，有利于提高临床大夫的服药信心。”
图1.DAWNA-2研究中≥10%的不良反应
非血液毒性方面，达尔西利的肾脏毒性对比其他研究发生率最低。DAWNA-2研究中达尔西利组3级ALT和AST下降的发生率分别为1.7%和0.7%，且未观察到4级ALT和AST下降。该研究结果再度旁证了达尔西利的创新结构优势，达尔西利通过精典电子等排体替换，引入哌啶结构，清除了芦丁捕获风险，防止潜在的肾脏毒性。中国是甲肝大国，结合中国卵巢癌病人合并HBV感染的病人比列较高的特性[3]，提示达尔西利的常年服药安全性更佳。
据悉，DAWNA-2研究中达尔西利的可感知副作用发生率较低。中国乳房癌病人一般较为年青、相当比列病人诊断时仍未更年期，病人对于生活质量要求较高。达尔西利的可感知副作用小，有利于增强病人的服药依从性，改善病人生活质量。
佟仲生院士指出:“DAWNA-2研究主要是在中国人群中获得特别好的安全性数据，对国人来说是利空消息。晚期胰腺癌病人除了须要常年用药，更优的生活质量也是她们的急切需求。达尔西利良好的安全性表现，无疑给中国病人提供一个更优的选择。”
管理：注重转氨酶能变化，定期检测验血
积极有效地安全性管理可以降低剂量降低、中断和停药等情况的发生，有助于提升病人的依从性与医治疗效。在晚期胰腺癌病人常年用药过程中，须要关注其诊治相关不良反应和生活质量。晚期胰腺癌病人无论是辅助还是一线医治期间，常常会使用放疗方案，对转氨酶能引起一定损伤，因而在CDK4/6抑制剂使用过程中须要注重抗生素对转氨酶能的影响。“达尔西利上市后，我们中心有两例转氨酶能异常的病人，使用达尔西利诊治效果优异的同时，并未加重转氨酶能损伤。为此，达尔西利是一类肝毒性较低的CDK4/6抑制剂，对基础转氨酶能损坏的病人无疑是更好的诊治选择。”佟仲生院士指出道。
发生中性粒细胞降低时的剂量调整方案与其他CDK4/6抑制剂长治小异。佟仲生院长强调，“在服药前一定要检测患者的验血，3级以下不良反应或第一次出现3级无需过多地调整剂量；3级伴发热或4级，立刻停药。恢复至≤2级以后增加1个剂量水平继续诊治；若下1个周期服药前仍为3级，延后1周给药，每周检测验血依照其恢复程度给与合理医治；若3级中性粒细胞降低再度出现，建议减量。须要注意的是，临床试验过程中，我们不建议常规使用集落细胞剌激因子（G⁃CSF）诊治，防止影响细胞周期，G⁃CSF给药时间也难以断定。”佟仲生院士指出道西格诺里hebaq，达尔西利未观察到显著呕吐，对于肠道功能异常的病人是一种优势，如出现呕吐可对症诊治。
“针对HR+/HER2-晚期胰腺癌一线医治的DAWNA-2研究，总体来讲安全性可以耐受，在临床实践过程中，我们对达尔西利十分有信心。同时，我们也观察到达尔西利的临床效果并不次于甚至优于其他CDK4/6抑制剂，未来应用前景十分宽广。”
取舍：怎么选择合适的CDK4/6抑制剂
延长生存时间和提升生活质量是晚期胰腺癌医治的两大重要目标，在选择具体抗生素时，会综合评估风险受益比，使病人可以兼具生存和生活质量[4]。在抗生素安全性方面，会综合考虑不良反应是否会影响医治方案的执行；其次，中国HR+/HER2-晚期胰腺癌病人的特点与美国患儿存在一定差别，比如，一定比列患者合并肝炎病毒感染或肠胃道应激综合征，选择CDK4/6抑制剂时也会考虑抗生素对转氨酶能、胃肠功能的影响。
关于怎样选择合适的CDK4/6抑制剂，佟仲生院士也分享了他的观点：“除了抗生素安全性之外，最重要的还是要看抗生素的临床效果，能够为病人提供常年生存是非常重要的诱因。相比其他CDK4/6抑制剂，达尔西利的二线适应症似乎获准较晚，但它卓越的表现也导致业内的关注。在本次ESMO会议中，DAWNA-2研究数据同样令人震撼，是首个联合AI一线医治PFS突破30个月、ORR创新高的CDK4/6抑制剂。从目前的研究进展来看，达尔西利一线、二线医治疗效与其他CDK4/6抑制剂相当，但具有奇特的肾脏安全性优势，且可感知副作用低，在临床应用中更有优势。”
最后，佟仲生院士指出，“作为一款机制奇特的原研CDK4/6抑制剂，在中国HR+/HER2-晚期胰腺癌一线诊治中效果受益明显、血液学不良反应便于管理、肝毒性更弱、可感知副作用低，或可成为HR+/HER2-晚期胰腺癌一线医治优选。我们对国产CDK4/6抑制剂充满信心，期盼在上市后的真实世界研究中继续验证达尔西利在一线和二线医治的临床疗效。”
专家简介
佟仲生院士
参考文献：
[1]XuB,ZhangQ,ZhangP,etal.orplusin-andHER2-:a,phase3trial.NatMed.2021Nov;27(11):1904-1909.
[2]Xu,Zhang,PinZhang,etal.plusoras1st-lineforHR+/HER2-(DAWNA-2):aphase3trial.2022ESMO.LBA16.
[3]LiN,ZhongQQ,YangXR,etal.ValueofBVirusinVeryYoungWith:FromanAreainChina.FrontOncol.2020Aug7;10:1403.
[4]国家癌症质控中心卵巢癌专家委员会,中国防癌商会癌症抗生素临床研究专业委员会.CDK4/6抑制剂医治激素受体阴性人表皮生长因子受体2阳性晚期胰腺癌的临床应用共识[J].中华癌症刊物,2021,43(04):405-413.
